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In seltenen Fällen können Neuroleptika eine schwere, manchmal lebensgefährliche Reaktion mit Muskelstarre, Fieber, Bewusstseinsstörungen, Schwitzen und Durchfall hervorrufen. Das maligne neuroleptische Syndrom tritt bei ca. 0.2-0.4 % der mit Neuroleptika therapierten Personen auf und scheint im Zusammenhang mit einer zu schnellen Dosissteigerung bei gleichzeitigem Eisen-Mangel zu stehen. Man behandelt dieses Syndrom durch sofortiges Absetzen der Medikamente und Maßnahmen gegen Fieber und Austrocknung wie Gabe von Infusionen und durch sorgfältige Überwachung der Elektrolyte. Meist ist der Zustand so bedrohlich, dass ein engmaschiges Monitoring bzw. eine intensivmedizinische Überwachung erforderlich sind.